疫苗CRO行业驱动因素及进入壁垒分析
疫苗CRO作为为疫苗研发提供研发外包的合同研究组织，包括疫苗临床前CRO和疫苗临床CRO。临床前CRO提供疫苗技术研发及工艺优化服务，临床阶段CRO提供临床试验运营服务、数据管理与统计服务、产品上市注册服务等。
受新冠肺炎疫情的影响，预防用生物制品的需求陡增，疫苗企业加大对于创新疫苗的研发投入，许多制药企业纷纷转型或布局疫苗板块。在疫苗开发竞争加剧和研发收益下降的情况下，委托方聘请CRO公司帮助药企高效、专业地管理研发活动，同时系统性降低成本和风险；许多新兴生物技术公司依赖第三方服务提供商来开展其复杂的研发项目，从而产生了对CRO服务的额外需求。
资料来源：普华有策
1、疫苗临床前CRO服务内容概览
在疫苗临床前阶段，研究旨在发现天然或合成抗原（在人体内诱发免疫反应的外来物质），并进行体外试验、毒力检测、临床前安评等过程，最终确定候选疫苗进入临床试验。因此，临床前CRO的主要服务内容包括协助委托方毒株筛选或免疫原筛选、毒株减毒、疫苗稳定性研究、疫苗产品设计和小量制备、动物模型保护试验、中和活性鉴定、临床前安全评价等。
作为预防感染性疾病、治疗重大和疑难疾病的有效手段，在疫苗研发开始前，首先要分析疾病的病因，若为传染病，则需先分离病原体，再研究其在自然感染过程中机体免疫系统所引起的反应，最终确定免疫原。
在免疫原确定之后，临床前CRO利用传统工艺（灭活、减毒等）或分子生物学技术研制出可能用于疫苗研发的抗原，并进行各种体外试验。体外试验包括培养，化学纯度和生化纯度以及抗原性等，并选取适当的动物模型进行安全性和免疫原性试验。
疫苗的安全性和有效性也要经过动物模型的检测，以避免直接用于人身上产生不良后果。在试验中，临床前CRO根据病毒学、免疫学和病理学指标，动态再现病毒感染复制、体内分布、排毒、病理发生、免疫发生的过程，从而在动物模型中鉴定中和活性和疫苗的保护率。此外，在动物模型中，还会进行疫苗初步的临床前安全性评价。由于大多数疫苗用于儿童和健康人群，因而安全性要求极高，根据《我国疫苗管理法》，疫苗安全性评价包括接种后局部和全身反应、免疫应答程度和疫苗播散情况。
在研发和制造出抗原，并申请新药临床试验（investigating new drug，IND）后，疫苗的临床前研发服务告一段落。临床CRO进行后续的临床阶段试验服务。
2、疫苗CRO行业发展的驱动因素
（1）疫苗研发成为新的市场热点，对专业化的CRO需求旺盛
随着疫苗研发成为市场热点，越来越多的医药企业进入疫苗研发与生产的赛道，开展旷日持久的疫苗临床试验。然而目前在疫苗临床CRO领域，服务提供者数量有限，每年能承揽的项目亦有限。疫苗市场作为一个庞大且多样化的市场，市场参与者尤其是新进入者追求更快速的获得监管机构对其产品的批准，因而需要专业疫苗临床CRO的赋能。
（2）产学研多方合作联动，创新疫苗研发推动市场增长
疫苗的研发流程复杂，需要同时兼顾对于病原体和流行病的深入研究、对疫苗产品的临床研究和开发以及对生产工艺的开发与合规生产。中国早期接种的疫苗主要以老旧品种为主，创新疫苗较少。只有建立以研发企业为主体、与科研机构（大学）合作、产学研相结合的疫苗研发和产业化体系，才能将疫苗研发和产业化链条有机衔接，高效率的推进疫苗产品面世。例如在此次 COVID-19 疫情中，康希诺作为研发企业与军科院开展深入合作，委托上海医药作为生产企业，成功研发生产了腺病毒新冠疫苗。
在治疗类疫苗领域，医院及科研机构仍然是我国相关临床试验的主要推动者，根据《全球肿瘤疫苗临床转化现状分析》公布的数据，截至 2021 年 1 月中国肿瘤疫苗领域临床试验共 102 项，申办者共 43 个，其中医疗机构 25 个，约占 58%，高校及科研院所为 10 个，占比为 23%，企业仅有 8 个，占比为 18%。未来，新的技术平台的成熟（如 mRNA 技术平台）将会加速这一领域的疫苗研制，在产学研带动下大大促进国内疫苗行业研发水平，为疫苗领域的CRO带来更多的商机。
随着中国对于疫苗基础研究的普及和深入，疫苗的效力和保护率将持续提高。疫苗研发的范围也将从“免疫规划”的范畴逐渐推广至更具消费属性的疫苗，如狂犬病、疟疾、HPV、结核病（TB）等二类疫苗。这也将推动疫苗市场规模的增长，从而带动对疫苗临床CRO的行业发展。
（3）COVID-19 流行对疫苗研发具有重要的推动作用，加速了国内疫苗的出海速度
新冠肺炎疫情的爆发直接增加了对疫苗的需求，目前疫苗接种仍是控制疫情最有效的办法。一方面，全球疫情仍在反复，确诊病例还在不断增加。据世界卫生组织数据显示，截止 2021 年底，全球新冠疫苗接种已突破 70 亿剂次，这样庞大的疫苗需求使得全球疫苗市场迅速扩大。同时，当前全球新冠肺炎疫情的流行仍没有减缓趋势，新冠病毒还在加速变异传播，短期内不利于常规临床试验的开展。
另一方面，新冠肺炎疫情促进了以 mRNA 疫苗技术为代表的一系列疫苗研发新技术从理论走向实践，这也促进了疫苗研发市场的进一步扩张。相比于传统的病毒疫苗开发模式，基于 mRNA 的疫苗研发平台具有研发周期短，利于快速研发并扩产的优势。比如 Moderna 公司从获得 SARS-CoV-2 的完整序列，到设计用于临床试验的 COVID-19mRNA 疫苗，仅仅用了两个月时间。诸如此类新的疫苗研发技术平台也将降低疫苗研发的成本和增加疫苗市场的规模。越来越多的生物医药企业致力于快速研发出安全、有效的新冠疫苗，此过程更依赖于疫苗CRO专业化和高质量的CRO服务。
此外，全球疫情虽略有缓和但新增确诊病例等数据仍处于历史高位，新冠疫苗全球供应存在结构性失衡，目前国内两款新冠疫苗正在推进 WHO、EUL 认证工作，未来有望进一步开拓海外市场。对于数统业务等具备离岸属性的服务模式，疫苗出海将进一步拓展疫苗CRO企业的海外市场。
3、中国疫苗临床前CRO市场进入壁垒
（1）疫苗临床前技术壁垒
1）疫苗的技术平台
疫苗按照病原体类型分为细菌类疫苗及病毒类疫苗两个大类，病毒疫苗中灭活、减毒、蛋白亚单位、病毒样颗粒疫苗技术目前较为成熟，细菌疫苗主要有多糖疫苗和多糖蛋白结合疫苗，在两大的分类下的每种疫苗也因生产工艺或覆盖基因型不同而有所区别。在 COVID-19 大肆流行期间，基于mRNA 平台、病毒载体平台的病毒疫苗获得 FDA 紧急使用审批，这类研发技术开始应用于病毒疫苗的研发，进一步扩展了疫苗技术平台的种类和新的适应症。不同技术路线开发的疫苗各有优缺点，同一疾病经由不同技术路线生产出来的疫苗在有效性、安全性、运输条件、产能和成本上均不同。企业往往在遇到跨平台研发时才需要CRO的帮助，拥有多平台研发能力的团队是疫苗临床前CRO的技术壁垒。
2）专业临床前研究团队
疫苗的临床前研发需要具备高水平专业能力的专家团队以及完善的管理系统和质量控制系统。疫苗的研究团队承担毒株筛选、细胞库构建、疫苗中试、药理毒理学及免疫原性、产业化放大等研究。疫苗的研发和生产的监管要求强于一般性药物，团队应熟悉整个研发甚至生产流程，研发过程中需具备与时俱进的创新思维，并在研发阶段就建立并执行符合疫苗生产监管的质量控制体系和标准。配备有经验的管理团队是提高工作效率的关键。
（2）疫苗临床前研发硬件壁垒
1）研究机构与实验室
当前疫苗研发常与传染病或致病微生物有关，因此疫苗研发需要在生物安全防护等级高的实验室进行。如需要在动物体上从事高致病性病原微生物相关实验活动的，应当在符合生物安全国家标准的三级以上实验室进行。这决定了疫苗研发机构需具备较高的专业程度和高规格的硬件条件。所以，符合国家标准的硬件设施是支撑疫苗临床前CRO研发活动的重要条件。
2）中试样品生产车间
疫苗中试的各环节应建立与未来产业化相应的质量标准，以便后续工艺的进行，保证产品的质量和工艺的稳定性。中试车间规模决定未来疫苗的生产规模，生产车间需符合 GMP 标准。因此，疫苗中试样品生产制备的高标准与合规性也是疫苗临床前CRO的壁垒之一。
4、中国疫苗临床CRO市场进入壁垒分析
（1）技术壁垒
1）对于临床试验制度的深度了解
除了遵循 ICH 及 GCP 的相关规定，疫苗临床试验还受到《疫苗临床试验质量管理指导原则》、《疫苗管理法》等相关法律法规约束；疫苗临床试验受试者大多数是健康群体以及低龄儿童，所以对试验严谨性与合规性会有更高的要求。因此在疫苗临床试验开展期间，CRO需要对于疫苗这一特殊品类的临床试验的相关规定和注意事项具有深度了解。
2）医学素养和临床经验
疫苗接种流程复杂，包括预检分诊、健康咨询、登记、接种、留观，涉及阶段较多，因此要求疫苗CRO熟悉接种流程及常见疫苗接种后不良反应的分类处置。临床CRO工作人员需要有相应的医学专业素质和长期临床试验积累的经验。
3）临床方案的制定和优化能力
疫苗临床试验的实验方案制定时，其临床终点选取与其他药物临床试验的终点选取不同，且通常以抗体水平或保护率作为评价效力的指标，我国幅员辽阔，各地生活方式差异大，疾病发病率及流行基因型呈现多样性，所以研究样本量的设计需符合不同地区和不同年龄人群的流行病学数据。有经验的疫苗临床CRO能根据受试产品的特点，提供大量真实准确的流行病学数据，帮助申办者制定更加科学的临床方案，在众多研究基地中选择合适的临床试验现场，提高临床试验成功率和效率。
4）对于大量受试者样本的处理能力
传统的药物临床试验CRO的工作模式与疫苗临床CRO区别较大。药物CRO受试者多为某一特定疾病患者，有着较为清晰的入组标准，患者数量较少，入组时间跨度长，入组时间不会过于集中，因而随访的集中度也不会过高，在单一研究基地部署人力少。疫苗临床试验的目标人群多为健康受试者，根据患者基础身体情况和依从性，对于受试者进行筛选入组，且要求样本数量大，入组速度快，时常出现短时间集中入组大量受试者的情况，这也给集中随访及后续的监查管理带来较大的工作压力。综上，疫苗临床CRO相较传统药物CRO工作时间紧凑，工作量较集中，单一基地需要有多个工作人员协同工作，为提高效率和质量，必须进行人员专业分工及业务垂直管理。
5）数据管理和统计技术
在试验结果收集与数据统计阶段，相较于其他CRO，疫苗CRO具有独特的统计方法论，丰富的项目经验以及对国家监管机构政策的洞察力等因素都显著影响数据管理与统计策略。经验丰富的 DM 对于疫苗临床试验数据进行科学合理的收集和统计，能帮助疫苗产品通过临床试验审评。
（2）数据积累壁垒
临床CRO机构可获得大量来自于其曾参与的临床项目的数据，也长期主动向合作的临床试验基地征集流行病学数据。在相关法律允许的情况下，对过往的数据进行分析有助于优化日后的工作效率。例如，对过去项目中数据处理误差的分析，可为日后项目的数据库设计和数据管理提供经验。作为临床CRO中一个独立且热门的领域，对过往大量疫苗临床试验项目的数据积累是疫苗临床CRO的重要壁垒。
（3）人才壁垒
合格的疫苗临床CRO的人员要求具有一定的教育背景，相关培训和项目经验，一般需具备医学相关背景、计算机、统计学背景的复合型人才。通过组织疫苗临床试验相关培训，将不同背景的人才培训成为对于行业有全面认识的CRO从业人员。另外，疫苗临床CRO工作中，突发事件时有发生，对于从业者临床经验的要求较高。因此，拥有一支具有强专业背景、接受过系统培训、具有一定临床试验项目经验、年龄梯次配置合理且不存在人才断层的临床团队，是疫苗临床CRO行业的壁垒之一。
疫苗临床试验由于入组受试者数量庞大，时间线集中，随访安排也较为集中，因而需要的研究者、CRA 及原始数据处理人员就更多，对于CRO团队人员的需求量较大，具有大量专业人才储备成为了关键的行业壁垒。
（4）客户黏性壁垒
由于临床CRO不同项目之间业务具有较强的同质性，领先的临床CRO机构凭借其过往高质量的数据记录和按时交付能力建立了良好的声誉，有助于吸引更多的客户与其开展合作。疫苗CRO企业为疫苗生产和研发企业提供产品上市前全链条服务，因此，申办者在选择疫苗CRO机构时，会优先考虑承接疫苗临床试验项目多，且与多数疫苗企业有合作经历的外包服务商，形成客户黏性。
（5）试验基地战略合作
基于我国疫苗政策，疫苗临床试验基地主要包括省级/地级市/区县级疾控中心和其下辖的城镇/乡村/村级疫苗接种点。因此，疫苗临床CRO需具备试验基地的选取和管理能力，通常需要与当地疾控中心建立长期的战略合作关系，以便短时间入组大量依从性较好的受试者并保持有效的随访。另外，试验基地的选取须保证当地健康受试者数量充足且年龄分层、性别比例适当。通常这些试验基地的选取还需要符合全国流行病调查数据分布，仅与少量疾控中心合作或合作疾控中心集中于单一地区，不利于开展多中心的疫苗临床试验，因此，疫苗临床CRO应与多处试验基地深度合作，以满足开展各类疫苗试验对于受试者的细分要求。综上，与各地疾控中心建立战略合作关系是疫苗临床CRO的壁垒之一。
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