细胞质量安全控制、评估和检测行业经营特点发展趋势壁垒构成

由于生物制品生产工艺的复杂性，生产过程的风险性，产品存在安全性风险，并可能在临床上产生严重后果。生物制品是运用了微生物学、细胞生物学、生物化学、分子生物学以及发酵工艺学等知识与技术制备而成。生物制品通过注入机体内，刺激机体免疫系统，在体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫从而发挥功效。此外生物制品也是一种生物药，进入体内可以达到治疗疾病的效果。生物制品相比化学药物拥有更强的特异性，能与分子靶点结合，生物制品在治疗过去缺乏有效疗法的多种疾病（例如癌症及自身免疫疾病）时具有很好的疗效，同时副作用更少。

资料来源：普华有策

1、行业概况

由于生物制品本身特定以及制备过程的影响，较容易受到污染。一方面，生物性原材料有可能携带病原微生物，如细菌、支原体、分枝杆菌、内源性病毒和外界污染的病毒，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。如果原材料和相关物料受到病原微生物污染，则生产出来的生物制品将存在安全性隐患。另一方面，为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在产成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。因此，生物制品研发生产过程中的质量安全控制就显得尤为重要。

近年来各项法律法规也从法律层面确立了生物制品需要经过细胞质量安全控制、评估和检测的要求。根据《药品管理法》《药品注册管理办法》，申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。国家药监局发布《<药品生产质量管理规范（2010 年修订）>生物制品附录修订稿》也明确提出对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检验。在生物制品迅速发展，市场规模不断扩大的背景下，细胞质量安全控制、评估和检测行业同样迎来了快速发展。

《中华人民共和国药典》分为四部分出版，其中三部专门收载生物制品标准，规定了生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检验的质量标准。我国生物制品质量安全控制、评估和检测行业的发展离不开药典对于生物制品质量标准和检定方法技术规范的不断完善。

①早期萌芽阶段（1950-1977 年）

1950 年 10 月，经国务院文化教育委员会批准成立“卫生部生物制品检定所”，负责全国生物制品的检定和组织起草修订生物制品制造及检定规程等工作。1952 年，卫生部批准颁布《生物制品法规》（修订本，1952 年出版），该法规是我国第一部生物制品国家法定标准。而第一部《中华人民共和国药典》于 1953 年出版，对收载品种、专用名词、度量衡问题等做出了规定。1963 年、1977 年、1990 年、1985 年、1995 年第二版至第六版《中华人民共和国药典》发布，期间 1993 年卫生部将药典委员会常设机构从中国药品生物制品检定所分离出来，作为卫生部的直属单位。但由于我国生物制品产业还处于萌芽阶段，我国生物制品质量控制规范主要依据《生物制品制造及检定规程》。该规程于 1959 年 1 月由卫生部批准颁布，其中收载了 8 个生物制品总则规程，15个细菌制品规程，5 个病毒制品规程，并不断更新增补。这一阶段《中华人民共和国药典》对生物制品质量控制、评估、检测服务规范未进行明确要求。

②专业化发展阶段（2002-2010 年）

2002 年 10 月，第八届国家药典委员会内增设了生物制品细菌制品、病毒制品、血液制品、重组技术制品、体细胞治疗和基因治疗、体外诊断试剂 6 个专业委员会，负责各类生物制品国家标准的起草、修订工作。并决定将《中国生物制品规程》并入《中华人民共和国药典》三部，正式作为生物制品国家标准。在国家的重视和研发的持续投入下，生物制药产业的逐步发展，国内生物制品市场规范化、专业化程度不断提高，细胞质量安全控制、评估和检测进入了专业化发展阶段。

2005 年，《中华人民共和国药典》（第八版）发布，三部收载品种 101 种，新增 44 种，修订 57 种，收载附录 134 个，对药品的安全性问题更加重视，增订了逆转录酶活性检查法、人血白蛋白铝残留检测法等。

2010 年，《中华人民共和国药典》（第九版）发布，现代分析技术得到进一步扩大应用，进一步扩大收载成熟的新技术和方法。对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升。

③快速发展阶段（2011 年以后）

2015 年 6 月颁布 2015 年版《中华人民共和国药典》三部（第十版），规定细胞检定主要包括以下几个方面：细胞鉴别、外源因子和内源因子的检查、成瘤性/致瘤性检查等。必要时还须进行细胞生长特性、细胞染色体检查、细胞均一性及稳定性检查。这些检测内容对于 MCB 细胞和 WCB 细胞及生产限定代次细胞均适用。细胞库建立后应至少对 MCB 细胞及生产终末细胞（EOPC）进行一次全面检定，当生产工艺发生改变时，应重新对 EOPC 进行检测。每次从MCB 建立一个新的 WCB，均应按规定项目进行检定。

该药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，使《中华人民共和国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。

2020 年 6 月《中华人民共和国药典》三部（第十一版），紧跟国际先进标准发展的趋势，密切结合我国药品生产实际，不断提升保障药品安全性和有效性的检测技术要求，强化了质量标准的科学性，关注全过程质量控制，并结合生物制品的特点，强调检测评估的量化指标控制，对病毒的检测多采用定量PCR（Q-PCR） 技术，部分病毒使用病毒颗粒电镜定量高新技术，实现了病毒检测从定性检测到定量检测质的转变，显著提升了国内病毒检测水平。

近年来随着技术的更新迭代，《中华人民共和国药典》不断与时俱进，持续吸纳运用新技术，提高了生物制品细胞质量控制、评估和检测服务的行业门槛，推动了行业的高质量发展。

2、行业经营特点

目前国内细胞质量安全控制、评估和检测市场中，主要是由独立第三方检测机构为下游生物制品公司提供检定服务，主要原因如下：

（1）第三方检测机构具有技术和效率优势

细胞检定、病毒清除工艺验证集中在研发阶段，是保障生物制品安全生产、上市的关键环节。细胞检定及病毒清除工艺验证对检测机构的技术要求较高。主要检测方法严格按照《中华人民共和国药典》等药品技术标准制定，若需要在其他国家或地区进行生物制品注册，则需要按照 ICH 指导原则和相应国家的药典的方法进行。建立全面覆盖药典规定检测项目的检测技术体系能够从不同角度对细胞进行全方位的检测，确保生产用细胞安全和高品质。单一或个别项目的检测无法对细胞质量进行准确评估，通常生物制品生产企业受场地、设备、人员的限制，不具备完整的技术体系和检测能力。

同时，第三方检测机构通过新技术创新及技术整合集成，以信息化、智能化手段整合检测技术，建立高效的集成模块化技术服务体系和流程，为客户提供细胞质量控制、评估、检测的一站式服务，检测效率较高，满足客户研发过程中的检测以及申报 IND、NDA 的需求，提高了客户的研发效率。

（2）委托第三方检测机构检测具有安全性优势

检测过程中需要大量的标准菌毒种作为实验对照，通常需要使用几十株不同种类的病毒、菌株、支原体等病原微生物和标准细胞系作为阴性、阳性对照，如果存储、使用不当，极容易发生病原微生物泄露，进而污染其研发环节或生产环节，造成难以估量的损失。第三方检测机构建立了能够完成对照实验所需要的相应等级的生物安全实验室，能够对上述材料进行妥善保管，有效提升了生物制品企业、医疗机构等研发生产过程中的安全性。

（3）委托第三方检测机构检测具有成本优势

形成细胞检定、病毒清除工艺验证的检测能力需要按照药典的规定建立全面的检测技术体系，并购置检测设备，配备和训练检测人员。由研发生产单位自行配置全套检测设备、设立检测实验室，其前期投入和长期维护成本高。客户通过委托第三方检测机构提供综合的技术服务，可以大幅降低固定资产投资和人力成本。

（4）法律法规及相关政策的规定

根据法律法规及相关政策的规定，部分生物制品的质量检测必须由三方检测机构进行。

2017 年 11 月国家食品药品监督管理总局药品审评中心发布《关于药品注册集中受理有关事项的通知》的规定，预防性生物制品注册时需提供中国药品生物制品检定所（即中检院）对生产用菌（毒）种工作种子批、生产用细胞基质工作细胞库的检定报告；2020 年 7 月国家药监局发布的《生物制品注册分类及申报资料要求的通告（2020 年第 43 号）》规定，疫苗等预防性生物制品注册时菌（毒）种种子批和细胞基质种子批检定从中检院检定转变为中检院或相关药品监管机构认可的第三方检定机构复核检定；《中华人民共和国药典（2020 版三部）》中的生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制章节、生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制章节、生物制品病毒安全性控制章节等分别对生物制品的检定和质量控制做了明确的要求，包括：生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程，细胞库建立后应至少对 MCB 细胞及生产终末细胞（EOPC）进行一次全面检定，当生产工艺发生改变时，应重新对 EOPC 进行检测。每次从 MCB 建立一个新的 WCB，均应按规定项目进行检定。除上述情况外，治疗性生物制品的注册时所需检定、预防性生物制品注册环节外的细胞检定以及包含治疗性、预防性在内的各类生物制品生产过程中原辅料、中间产物的检测，客户可以自主选择检测机构。由于上述优势，客户申报新药时，通常选择第三方检测机构检测。

3、行业的特征

（1）周期性

细胞质量安全控制、评估和检测服务行业的发展与生物制品研发和生产投入高度关联，受生物制品研发和生产投入的投资影响，由于近年来行业需求旺盛，行业周期性不明显。

（2）季节性

细胞质量安全控制、评估和检测服务行业的最终用户多为生物制品企业、医疗机构、科研院所，产品和服务受到国内外传统节假日如春节、寒暑假、圣诞节和客户研发生产进度的影响。业内企业收入在各季度间存在一定波动，但不存在显著的季节性特征。

（3）区域性

细胞质量安全控制、评估和检测服务行业属于资金密集型、技术密集型行业，其最终用户通常分布在经济发达地区，这一分布情况使得业内企业业务具有一定的区域性特征。

4、行业发展趋势和技术特点

（1）检测技术不断更新丰富

近年来，新冠肺炎疫情、非洲艾博拉疫情、中东呼吸综合症等新发突发急性传染病爆发，各类特异、高效、安全的病毒疫苗研究加速。随着 2020 年新冠病毒疫苗和抗体药在全球范围研制，研发规模及其短期内可预见用量巨大，推动相关生物制品在未来较长一段时间仍将保持高速增长，相应对第三方细胞质量安全控制、评估和检测服务检测技术的要求不断提升。

而《关于加快科技服务业发展的若干意见》《“十三五”生物产业发展规划》《“十四五”医药工业发展规划》等政策持续发布，鼓励检测技术升级，鼓励建立生物药质量及安全测试技术创新平台，开发病毒、支原体等污染物的创新检测方法，同时提高已有检测方法的敏感性、缩短检测周期、降低检测成本。《中华人民共和国药典》也对检测技术进行持续升级。2015 年版药典对病毒检测主要采用免疫荧光抗体检测技术，作为一种病毒定性检测方法，只能回答待检样品中病毒有无的问题，无法解决有多少病毒的量化问题，在敏感性方面存在不足。2020 年版药典强化了量化的重要性，病毒的检测均采用定量 PCR（Q-PCR）技术，部分病毒使用病毒颗粒电镜定量高新技术，实现了病毒检测从定性检测到定量检测质的转变。

综上所述，在细胞质量控制、评估、检测市场需求不断扩大的驱动下，第三方检测机构逐渐从客户需求驱动转变为技术驱动，Q-PCR、基因芯片等特异、灵敏、高效的病毒检测新技术逐步应用，行业技术水平不断发展。

（2）检测服务模式向国外双申报发展

随着国内生物制品行业不断发展，我国生物制品研发水平不断提高，自主研发的各类生物制品存在进行国外申报的需求，因此要求细胞检定及病毒清除验证检测企业能够提供国内国际双申报服务。国家药监局 2017 年成为人用药品注册技术协调会（ICH）正式成员，2018 年当选 ICH 管理委员会成员，随着2020 年版药典（其中三部为生物制品）发布，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生物制品附录的修订，以及生物制品和化学药品注册分类正式实施，使得我国的生物制品安全性评价标准向国际先进水平看齐，生物制品技术质量标准的技术要求与国际标准基本趋于一致。对研发机构而言，委托同一家检测机构按照相应的技术要求同时向多个国家或地区的监管机构申报，将有效节约研发和注册的时间和成本，有利于中国药物进入国际市场。在此背景下，第三方生物制品细胞质量安全控制、评估和检测服务行业正在由以满足国内申报要求为主转向提供国内国际双申报的新服务模式。

（3）检测信息化、智能化水平不断提高

行业信息技术不断发展，检测机构开始利用信息化管理系统手段集成从检测合同签订、样品检测、数据分析、报告形成、质量控制到客户检测进度查询、客户实时互动、快检项目的区域化整合等各个业务环节，有效加快样品检测进程，提高客户沟通效率。通过使用智能化设备，部分检测环节实现了自动化，提高了检测效率，并且样品检测结果更稳定。通过信息技术整合、集成，建立高效的模块化技术服务体系和流程，能够最大限度地发挥各种技术的性能和优势，提升检测效率，降低服务成本。

（4）干细胞检定发展迅速

由于中国干细胞治疗市场仍在发展阶段，而干细胞作为三类治疗生物制品，对其质量的把控十分关键。然而目前干细胞检验市场较为分散，缺乏完整的检验流程规范。国内市场中企业为主要的第三方独立干细胞检验检测机构。

目前干细胞检定市场主要分为干细胞放行检验与干细胞质量检验。干细胞放行检验是针对已制备完成并储藏在细胞库内的干细胞，当有患者需要从库内提取相应治疗所需的干细胞时，需要取长期储存的干细胞进行复苏大量扩增，并对扩增细胞检定，这里称之为放行检测。主要针对其细胞活性、细菌、真菌、支原体等进行一系列必要的安全检测。放行检测的特点主要是对检定机构针对样本检测全流程的时效性有较高的要求，为个性化检测，目前无法实现在全国大范围的提供此项服务，由于干细胞从制备到送检再提供给患者治疗的时长不能过长，这关系到干细胞的活性与数量 。

目前由于干细胞放行检验市场仍在起步阶段，放行检验的价格尚不明确，但由于其对时效性的要求较高，预计未来市场价格会高于常规六项检验（细菌内毒素检测、细菌检测、真菌检测、支原体检测、细胞数量和活率检测以及细菌涂片）市场价格。

6、行业竞争情况

由于国内生物制品行业迅速发展，因此细胞质量安全控制、评估和检测服务行业需求旺盛，提供第三方专业检测技术服务业的企业数量较多，但由于国内生物制品行业起步较晚，上述企业大多仍处于起步发展阶段，普遍规模较小，参与者众多。根据国家市场监督管理总局发布的《市场监管总局关于进一步推进检验检测机构资质认定改革工作的意见》等现行法律法规，未明确对开展业务的资质提出明确要求，存在较多未经认证的第三方检测企业。同时，获得湖北省生物安全实验室备案凭证（BSL-2）、国家检验检测机构资质认定证书（CMA 认证）和实验室认可证书（CNAS 认证）等各类资质的第三方检测机构具有较强的公正性和公信力，主要生物制品生产、研发企业偏向于选择具有上述认证的机构，根据 CNAS中国合格评定国家认可委员，经 CNAS 认证的检测对象为生物制品，严格按照《中华人民共和国药典》的标准进行生物制品检测的检测机构达到了 90 家，数量较多，整个市场集中度较低。

近年来，各项法律法规政策的提出体现了国家发展战略对细胞质量安全控制、评估和检测的重要性日益重视，《生物安全法》提出生物安全是国家安全的重要组成部分。国家鼓励生物科技创新，加强生物安全基础设施和生物科技人才队伍建设，支持生物产业发展，以创新驱动提升生物科技水平，增强生物安全保障能力。《“十四五”生物经济发展规划》明确提出生物技术服务等战略性新兴产业在国民经济社会发展中的战略地位显著提升，重点围绕药品……检验检测及生物康养等方向，提升原始创新能力，加强药品监管科学研究，《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》提出加强检验检测体系建设，围绕药品关联审评审批及监管需要，推动建立布局合理、重点突出的药用辅料和药包材检验检测体系。

7、进入本行业的主要壁垒

（1）检测技术壁垒

一方面，生物制品检测技术本身较为复杂，集成了细胞生物学、微生物学、病毒学、生物化学、遗传学、分子生物学、实验动物学、免疫学、信息学等多学科复合技术，掌握特定的检测技术方法需要通过长时间的技术和实践积累。

另一方面，检测机构需能够综合、灵活运用上述学科技术手段，建立全面覆盖药典规定检测项目的检测技术体系，才能实现从不同角度对细胞进行全方位的检测，确保生产用细胞安全和品质。具体来说，生物制品检测要求既有共同的检测项目，又有其个性化的检测项目和相应的检测方法，单一或个别项目的检测无法对细胞质量进行准确评估。比如在外源病毒污染检测中，由于病毒污染具有特异性、地区性、多样性、未知性和广泛性等特点，必须综合细胞接种培养法、荧光定量 PCR 法、免疫荧光法及动物体内接种法等多种检测方法从不同的角度进行排查，才能确保细胞的安全性。

（2）实验能力壁垒

生物制品细胞质量安全控制、评估和检测操作环节较多，如按药典规定，完成一份样品的人源病毒检测，需进行超过十种人源病毒定量检测，每种人源病毒检测均包括样本预处理、核酸提取、PCR 扩增、产物分析、测序、生物信息分析及报告生成等主要环节，涉及百余项操作步骤，对实验人员操作能力要求较高，同时不同类型的检测对象在实验各环节的温度控制、操作次数和注意事项等方面都具有不同的组合要求，且实验操作方式和技巧很多都来自于实验经验积累，因此形成了一定的实验能力壁垒。

（3）检测结果判断力壁垒

检定结果判定是检测实验的关键后端环节和检测报告出具的直接依据，一方面，生物检测实验都需要设立完善的对照组，从样品组与对照组试验结果的比较中来作出判定，标准菌毒种是检测实验不可或缺的材料，保存和使用菌毒种需要建设相应等级的生物安全实验室，其搭建和维护成本提高了设立对照组的难度。另一方面，需要大量实践经验的积累，建立完善的判定体系，综合运用多种技术对实验数据进行判断，才能得出正确的检定结果，对检测对象存在的问题做出准确的判断并反馈给客户。

以无菌检查为例，结果判定标准不能仅通过观察对照组及样品组的微生物生长情况及培养基的浑浊程度判定是否存在细菌生长，还需要通过大量实践经验积累建立无效试验和有效试验的判定标准及范围。当出现样品组无微生物生长但培养基浑浊等存疑结果时，需通过转种或涂片、染色等方式进一步确定实验结果；当出现疑似阳性结果时，需立即发起异常结果调查流程，对整个检测过程中的人员操作、设备运转、材料使用、操作规程、环境监测等方面进行全面的回顾调查，以确定发生异常结果的原因，最终再结合结果判定标准确定检测结果的有效性、准确性、科学性。

（4）客户信任壁垒

生物制品研发生产单位挑选检测机构时会深入综合考虑资质、机构规模、检测能力、业内声誉等各方面因素，进行严格的合格供应商管理，如果检测机构缺乏特定检项的检测经验，将影响客户的委托决策。同时委托检定过程中需要由研发、质控部门与三方检测机构人员深入对接和合作，涉及新药研发过程中等敏感信息，所以建立合作后中止合作的可能性较低，客户粘性较强。作为新药注册材料的重要组成部分，企业服务水平和出具的检测报告的公信力也将影响客户新药注册的速度。因此，能否获取客户的信任是进入行业的壁垒之一。

（5）资金壁垒

形成细胞检定、病毒清除工艺验证的检测能力需要按照药典的规定建立全面的检测技术体系，并购置检测设备，配备和训练检测人员。配置全套检测设备、设立检测实验室的过程需要持续投入大量的时间、资金、人力、设备等资源，需要检测机构具备较强的资金实力。因此，较强的资金实力是本行业的进入壁垒之一。

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